Γονίδιο RAS, Γονίδιο RET και Θηλώδης Καρκίνος Θυρεοειδούς

Το γονίδιο RAS, το γονίδιο RET, οι μεταλλάξεις τους και η επίπτωσή τους στην κλινική πορεία και την πρόγνωση των ασθενών με θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς έχουν βρεθεί στο επίκεντρο πολλαπλών επιστημονικών μελετών.

Ο θηλώδης καρκίνος θυρεοειδούς αποτελεί τον συχνότερο ιστολογικό τύπο καρκίνου του θυρεοειδούς και αφορά στο 80 – 85% των περιπτώσεων καρκίνου στον θυρεοειδή αδένα.

Ο θηλώδης καρκίνος ανήκει στους καλώς διαφοροποιημένους καρκίνους θυρεοειδούς, εξαιτίας του γεγονότος πως τα κύτταρά του ομοιάζουν κατά πολύ, τόσο μορφολογικά όσο και λειτουργικά, με τα φυσιολογικά κύτταρα του θυρεοειδή αδένα.

Τα Γονίδια RAS και RET

Τα γονίδια RAS αποτελούν συγκεκριμένα γονίδια στο DNA των κυττάρων του ανθρώπινου σώματος. Μέχρι και σήμερα έχουν επιβεβαιωθεί 3 διαφορετικά γονίδια RAS, τα οποία ανήκουν στην οικογένεια των γονιδίων RAS, το γονίδιο HRAS, το γονίδιο KRAS και το γονίδιο NRAS.

Ο ρόλος όλων των προαναφερθέντων γονιδίων RAS συνίσταται στη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών, οι οποίες συμμετέχουν στην ομαλή λειτουργία των κυττάρων, ρυθμίζοντας σε μεγάλο βαθμό τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Από την άλλη μεριά, το γονίδιο RET αποτελεί ένα πρωτο-ογκογονίδιο στο DNA των κυττάρων του ανθρώπινου σώματος, το οποίο προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η δράση του ρυθμίζεται, υπό φυσιολογικές συνθήκες, από κάποια ογκο-κατασταλτικά γονίδια, τα οποία τερματίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αποτέλεσμα της δράσης των πρωτο-ογκογονιδίων και των ογκο-κατασταλτικών γονιδίων είναι η διαμόρφωση ενός μηχανισμού ρύθμισης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού.

Μεταλλάξεις των Γονιδίων RAS και RET

Οι μεταλλάξεις των γονιδίων RAS έχουν παρατηρηθεί σε πολλές μορφές καρκίνου του ανθρώπινου σώματος, συμπεριλαμβανομένου του θηλώδη καρκίνου του θυρεοειδούς.

Κατά παρόμοιο τρόπο, οι μεταλλάξεις που ενεργοποιούν το γονίδιο RET εμπλέκονται στην παθογένεση διαφόρων καρκίνων του ανθρώπινου σώματος, όπως το θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς, το μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς και ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα.

Μεταλλάξεις στα Γονίδια RAS και RET και Θηλώδης Καρκίνος Θυρεοειδούς

Ο θηλώδης καρκίνος θυρεοειδούς εμφανίζει, συνήθως, εξαιρετική πρόγνωση, με το 99% των ασθενών να επιβιώνουν στα 5 ή και περισσότερα χρόνια από την θεραπευτική αντιμετώπισή του.

Η εξαιρετική πρόγνωση των ασθενών αυτών οφείλεται στο γεγονός πως ο θηλώδης καρκίνος θυρεοειδούς εμφανίζει σπάνια μεταλλάξεις σημαντικών γονιδίων που ρυθμίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Παρόλα αυτά, υπάρχουν κάποιες περιπτώσεις θηλώδους καρκίνου θυρεοειδούς που χαρακτηρίζονται από δυσμενέστερη πρόγνωση, με την εμφάνιση μεταστάσεων στους λεμφαδένες του τραχήλου αλλά και απομακρυσμένων μεταστάσεων σε άλλα όργανα, ήδη από τα πρώιμα στάδια της νόσου.

Το ερώτημα που γεννάται, λοιπόν, είναι το κατά πόσον οι μεταλλάξεις στα γονίδια RAS και RET, τα οποία αποτελούν σημαντικά γονίδια ρύθμισης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, επηρεάζουν την πρόγνωση των ασθενών με θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς.

Η Επιστημονική Έρευνα

Την απάντηση στο ερώτημα αυτό έρχεται να δώσει μία επιστημονική έρευνα, η οποία προέρχεται από τις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής και δημοσιεύθηκε το 2022 στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό “Annals of Surgical Oncology”.

Η μελέτη αξιολόγησε την επίπτωση των μεταλλάξεων 3 σημαντικών γονιδίων, των γονιδίων RAS, RET και BRAFV600E, στην πρόγνωση των ασθενών με θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς.

Ο πληθυσμός της μελέτης ήταν 327 ασθενείς, οι οποίοι έπασχαν από θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς, με τα χαρακτηριστικά τους να έχουν ως εξής:

• Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε χειρουργική θεραπεία με ολική θυρεοειδεκτομή, ενώ στους ασθενείς που εμφάνιζαν μεταστάσεις στους λεμφαδένες του τραχήλου πραγματοποιήθηκε και σύγχρονος λεμφαδενικός καθαρισμός τραχήλου
• Όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνταν για ένα χρονικό διάστημα τουλάχιστον 20 μηνών από την αρχική θεραπεία του θηλώδη καρκίνου θυρεοειδούς
• 78 ασθενείς δεν εμφάνισαν μετάλλαξη σε κάποιο γονίδιο
• 45 (13.8%) ασθενείς εμφάνισαν μετάλλαξη στο γονίδιο RAS
• 14 (4.3%) ασθενείς εμφάνισαν μεταλλάξεις στο γονίδιο RET
• 190 (58.1%) ασθενείς εμφάνισαν την μετάλλαξη BRAF V600E στο γονίδιο BRAF

Τα Ευρήματα της Έρευνας

Η μελέτη αποκάλυψε πως υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ασθενών, αναλόγως των γονιδίων που εμφάνιζαν τη μετάλλαξη. Πιο συγκεκριμένα:

Μέγεθος Εστίας Θηλώδη Καρκίνου Θυρεοειδούς

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο RAS εμφάνιζαν το μεγαλύτερο μέγεθος της πρωτοπαθούς εστίας του θηλώδη καρκίνου θυρεοειδούς (2.7 εκατοστά), συγκριτικά με τους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο RET (1.6 εκατοστά) και το γονίδιο BRAF (1.4 εκατοστά).

Εξωθυρεοειδική Επέκταση

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο RET εμφάνισαν τα υψηλότερα ποσοστά εξωθυρεοειδικής επέκτασης του θηλώδη καρκίνου θυρεοειδούς (50%), σε σύγκριση με τις μεταλλάξεις των γονιδίων BRAF (26.8%) και RAS (2.2%).

Μεταστάσεις στους Λεμφαδένες

Οι περιπτώσεις θηλώδους καρκίνου θυρεοειδούς με μεταλλάξεις στο γονίδιο RET εμφάνισαν τα υψηλότερα ποσοστά μεταστάσεων στους λεμφαδένες του τραχήλου (50%), σε σύγκριση με τους θηλώδεις καρκίνους θυρεοειδούς με μεταλλάξεις στα γονίδια BRAF (46.3%) και RAS (4.4%).

Πολλαπλές Εστίες Θηλώδους Καρκίνου

Οι περιπτώσεις θηλώδους καρκίνου θυρεοειδούς με μεταλλάξεις στο γονίδιο RET εμφάνισαν τα υψηλότερα ποσοστά πολλαπλών εστιών (πολυεστιακός θηλώδης καρκίνος θυρεοειδούς) (85.7%), σε σύγκριση με τους θηλώδεις καρκίνους θυρεοειδούς με μεταλλάξεις στα γονίδια BRAF (60.5%) και RAS (44.4%).

Οι πρόσθετες εστίες θηλώδους καρκίνου εντοπίζονταν, συνηθέστερα, στον ίδιο λοβό και σπανιότερα στον ετερόπλευρο λοβό του θυρεοειδούς, ανεξαρτήτως του γονιδίου που έφερε την μετάλλαξη.

Απομακρυσμένες Μεταστάσεις

Οι απομακρυσμένες μεταστάσεις σε άλλα όργανα παρατηρήθηκαν συχνότερα στους θηλώδεις καρκίνους με μεταλλάξεις στο γονίδιο RET (14.3%), σε σύγκριση με το γονίδιο BRAF (1.1%), ενώ ήταν χαρακτηριστικά απούσες στις περιπτώσεις μεταλλάξεων στο γονίδιο RAS (0%).

Πρόγνωση των Ασθενών

Οι ασθενείς με θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς και μεταλλάξεις στο γονίδιο RAS εμφάνισαν την καλύτερη πρόγνωση, με τους ασθενείς με μετάλλαξη στο γονίδιο BRAF να εμφανίζουν ελαφρώς δυσμενέστερη πρόγνωση, ενώ την χειρότερη πρόγνωση είχαν οι ασθενείς με θηλώδη καρκίνο με μετάλλαξη στο γονίδιο RET.

Γονίδιο RAS, Γονίδιο RET και Θηλώδης Καρκίνος Θυρεοειδούς: Συμπεράσματα

Οι μεταλλάξεις στα γονίδια RAS ή RET, τα οποία είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, αποδεικνύονται μείζονος σημασίας για την πρόγνωση των ασθενών που πάσχουν από θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς.

Αναμφίβολα, οι μεταλλάξεις στο γονίδιο RET αποδεικνύονται, μεταξύ των μεταλλάξεων στα υπόλοιπα γονίδια, ως οι πλέον δυσμενείς για τους ασθενείς με θηλώδη καρκίνο θυρεοειδούς, καθώς σχετίζονται με αυξημένα ποσοστά εξωθυρεοειδικής επέκτασης του θηλώδη καρκίνου θυρεοειδούς και υψηλά ποσοστά μεταστάσεων τόσο στους λεμφαδένες του τραχήλου όσο και σε απομακρυσμένα όργανα, τα οποία εύλογα μεταφράζονται σε μία δυσμενέστερη πρόγνωση, συγκριτικά με τις μεταλλάξεις των υπόλοιπων γονιδίων, πόσο μάλλον σε σύγκριση με τις περιπτώσεις θηλώδους καρκίνου θυρεοειδούς που δεν φέρουν κάποια μετάλλαξη στα γονίδια αυτά.